Jutta Hübner, Chefärztin der Abteilung Onkologie der

Habichtswald-Klinik Kassel, Wigandstr. 1, 34131 Kassel

Die metronomische Therapie stellt in der Onkologie eine interessante Variante zur üblichen Chemotherapie dar. Sie ist nicht als Alternative zu begreifen sondern ergänzt das Therapiespektrum.

Die Entwicklung der metronomischen Chemotherapie begann als die ersten Chemotherapiemittel in Tablettenform zur Verfügung standen. Sie basiert auf dem Einsatz von niedrig dosierten, dafür aber täglich eingenommen Mitteln. Ergänzt wird dies durch unterschiedliche Begleitsubstanzen, die aus ursprünglich ganz anderen Therapiebereichen stammen.

Kombinationspartner sind entzündungshemmende Mittel sogenannte Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Inhibitoren), Medikamente, die für den Einsatz gegen hohe Cholesterinwerte entwickelt wurden (Statine) sowie Medikamente, die ursprünglich zur Therapie von Blutzuckererkrankungen entwickelt wurden  (Glitazone).

Ziel dieser Kombinationstherapie ist die Beeinflussung der Wechselwirkung zwischen Tumor und  umgebendem, eigentlich gesunden, die Tumorzelle ernährenden Gewebe, dem sogenannten Stroma.

Zahlreiche Untersuchungen belegen, dass es für das Wachstum des Tumors wichtige Wechselwirkungen zwischen Tumorzelle und Stroma gibt. Das Stroma ist für die Ausbildung von Blutgefäßen und die Versorgung mit Nährstoffen wichtig.

Viele Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine niedrig dosierte, aber kontinuierlich gegebene Chemotherapie vor allen Dingen über eine Hemmung der Neubildung von Blutgefäßen (sogenannte Antiangiogenese) wirkt.

Ein weiterer Wirkmechanismus der metronomischen Chemotherapie stellt der positive Einfluss auf das Immunsystem dar. So konnte gezeigt werden, dass metronomisch appliziertes Cyclophosphamid selektiv regulatorische (hemmende) T-Zellen verringert und die Killerzellen aufbaut.

Die Kombination hat möglicherweise auch Einfluss auf immunologische Vorgänge zwischen Tumorzellen und Immunsystem.

Metronomische Effekte im Sinne einer Antiangiogenese konnten für verschiedene Chemotherapiemittel gezeigt werden. Hierzu gehören Cyclophosphamid, Docetaxanel, Paclitaxel und Vinblastin, während metronomische Gaben von Cisplatin und Fluorouracil die Gefäßbildung im Experiment erhöhen und damit theoretisch das Tumorwachstum fördern können. Auf der anderen Seite wird die kontinuierlich niedrig dosierte Gabe von Fluorouracil oder der verwandten Substanz Capecitabine erfolgreich eingesetzt. Offensichtlich kommen dabei andere Wirkmechanismen zum Tragen.

Die antiangiogene metronomische Wirksamkeit des Mittels Adriamycin wird durch die Dosis bestimmt. Im Tierexperiment führt eine niedrige Gabe zur Antiangiogenese, während die höher dosierte Gabe die Gefäßdichte erhöht.

Auch für das Medikament Temozolomid konnte im Tierexperiment gezeigt werden, dass ein metronomischer Ansatz bei bestimmten Hirntumoren (Gliomen) möglich ist. Hierdurch konnte die Resistenz der bösartigen Zellen, die bei  der konventionellen Temozolomidtherapie entsteht, überwunden werden.

Die Cyclooxygenase 2 führt zur erhöhten Bildung von Prostaglandin E2 und unterstützt hierdurch das Wachstum von Tumorzellen (Proliferation). Gleichzeitig geht eine erhöhte Aktivität der Cyclooxygenase 2 in Tumorzellen mit einem verminderten Absterben der Tumorzellen (Apoptose) einher. Darüber hinaus fördern die Produkte der Cyclooxygenase 2 die tumorinduzierte Gefäßneubildung (Angiogenese). Ein weiterer Mechanismus der Cyclooxygenase 2 in der Förderung des Tumorwachstums ist die vermehrte Invasivität und Metastasierung von Tumorzellen.

Für viele Tumorzellen konnte gezeigt werden, dass ihr Wachstum stärker und aggressiver sowie weniger gut therapeutisch zu beeinflussen ist, wenn sie einen hohen Gehalt an Cyclooxygenase 2 haben.

Cyclooxygenase-2-Hemmer werden eingesetzt, um diese aggressiven Eigenschaften in Tumoren zu verringern.

Glitazone stimulieren ein das Wachstum hemmendes Molekül (PPARgamma) und führen dazu, dass Tumorzellen empfindlicher für den Zelluntergang (Apoptose) werden, der durch ein weiteres Molekül (TRAIL) gefördert wird.

Bei den Statinen unterscheiden wir solche mit geschlossener Ringstruktur (Lovastatin, Simvastatin und Mevastatin) und solche mit offener (Pravastatin). Insbesondere Statine mit geschlossenem Ring hemmen das Wachstum von Tumorzellen.

Statine sind Gegenspieler von mTOR, einem wichtigen Signalmolekül in der Tumorzelle und hemmen dadurch das Wachstum.

Hinweise für die schützende Wirkung der Statine ergeben sich aus Untersuchungen, die zeigen, dass die Einnahme von Statinen nach Abtragung von Kolonpolypen zu einem gewissen Schutz vor einer erneuten Entstehung (Sekundärprävention) führt.

Bei Patienten mit Lungenkrebs führt die gleichzeitige Einnahme von Statinen wegen einem zu hohen Cholesterinwert zu einem längern Überleben.

Da erst wenige Studien zur metronomischen Therapie veröffentlicht wurden und eine systematische Erfassung der Therapiergebnisse erst bei relativ kleinen Patientenzahlen erfolgte, ist noch unklar, in welchen Situationen und bei welchen Tumoren sie im Vergleich zu einer klassischen Chemotherapie eingesetzt werden kann.

Die Nebenwirkungsrate dieser Kombinationstherapie ist vergleichsweise gering. Insbesondere im Vergleich zu einer normal- oder hochdosierten Chemotherapie berichten die Patienten nur in wenigen Fällen über schwerwiegende Unverträglichkeiten.

Derzeit laufen Studien, in denen überprüft wird, bei welchen Tumorerkrankungen beim Menschen eine metronomische Therapie sinnvoll angewandt werden kann.

Obwohl zahlreiche laborchemische und auch einige tierexperimentelle Daten die Wirksamkeit der metronomischen Therapie und der Kombination belegt haben und insbesondere in den vergangenen Monaten erste Ergebnisse bei Patienten veröffentlicht wurden, ist der breite Einsatz einer metronomischen Therapie weiterhin nicht Standard.

Unterschiedliche metronomische Konzepte werden bisher bei Patienten/innen mit Brustkrebs, Prostatakrebs, Hirntumoren, Melanomen, Lungenkrebs und Lymphomen untersucht.

Es konnten bei diesen verschiedenen Tumorarten in der Regel in rezidivierten, fortgeschritten metastasierten oder auf eine übliche Chemotherapie nicht ansprechenden refraktären Situationen Stabilisierungen, auch teilweise und komplette Rückbildungen (Remissionen) der Erkrankung erreicht werden.

Leider handelt es sich nur um die Beobachtung kleiner Patientengruppen und nicht um Vergleiche mit anderen Therapiemöglichkeiten, so dass eine endgültige Bewertung noch aussteht.

Eine interessante Erweiterung des Konzeptes schließt neu entwickelte Medikamente ein, die gezielt zur Hemmung der Durchblutung von Tumoren oder von bestimmten Stoffwechselmöglichkeiten in der Tumorzelle entwickelt wurden. Einige dieser sogenannten „small molecules“ eignen sich möglicherweise für eine Kombination in einer metronomischen Therapie.

Eine metronomische Therapie muss im Einzelfall mit dem Patienten ausführlich besprochen werden. Es sollte u. a. sichergestellt sein, dass keine andere erfolgsversprechende Therapie zur Verfügung steht.

Die metronomische Therapie ist heute noch keine gleichwertige Alternative, aber sie stellt eine Erweiterung der Therapiemöglichkeiten dar.

 

 

Stand 26.08.08

 

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