Dr. med. Jutta Hübner, Chefärztin Onkologie

Die Bildung von Blutgefäßen ist im Körper eine wichtige Funktion. Sie hat nicht nur während der Entwicklung des Embryos und Feten im Mutterleib eine Bedeutung, sondern bei allen Wachstums- und Heilungsvorgängen. Das Wachstum von Blutgefäßen wird durch körpereigene Botenstoffe angeregt. Hierzu gehören in erster Linie Gefäßwachstumsfaktoren (vascular endothelial growth factor, VEGF), aber auch der Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF-alpha), der epitheliale Wachstumsfaktor (EGF), der sog. plateled devived growth factor (PDGF) sowie Angiopoeitin und vermutlich auch der Tumornekrosefaktor (TNF). Botenstoffe der Entzündung wie Interleukin-8 und Prostaglandin-E1 und -E2 sowie ein Wachstumsfaktor für die Knochenmarksstammzellen (G-CSF) regen ebenfalls die Bildung von Blutgefäßen an. Diese Botenstoffe bestehen aus unterschiedlich geformten Eiweißmolekühlen, die sich an der Zelloberfläche von Gefäßwandzellen an sogenannte Rezeptoren binden. Jeder Wachstumsfaktor hat seine speziellen Rezeptoren. Über die Rezeptoren wird in der Zelle ein Signal ausgelöst, das zum Zellenwachstum und damit zur Ausbildung von Gefäßen führt.

Auch bösartige Tumoren müssen bei Ihrer Entwicklung Nährstoffe aus der Umgebung aufnehmen können. Bei der Entwicklung der ersten Tumorzellen kann dies noch aus dem normalen umliegenden Gewebe bzw. aus den normalen Blutgefäßen erfolgen. Wächst jedoch aus den Tumorzellen ein Tumorknoten heran, so ist es für diesen heranwachsenden Tumor von besonderer Bedeutung, sich seine eigene Durchblutung zu schaffen. Dies geschieht, indem Tumorzellen Gefäßwachstumsfaktoren an die Umgebung abgeben und hierdurch gesunde Gefäßzellen dazu anregen, neue Gefäße zu bilden.

Die Gefäße in Tumoren unterscheiden sich deutlich von normalen Gefäßen. Sie sind in ihrem Aufbau ungeordneter und die Gefäßwand ist nicht so dicht wie bei normalen Blutgefäßen. Diese Durchlässigkeit der Gefäßwände führt dazu, dass zunehmend Eiweißstoffe und damit auch Blutplasma in das Tumorgewebe eindringen. Der Druck steigt an, die Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen wird schlechter, was die Tumorzellen umso mehr dazu veranlasst, Gefäßwachstumsfaktoren auszuscheiden.

Beim normalen Wachstum kommen neben Wachstumsfaktoren auch Wachstumshemmer vor, die ebenfalls vom Körper selbst gebildet werden können. Hierzu gehören die beiden Substanzen Angiostatin und Endostatin. Sie verhindern eine überschießende Gefäßbildung und führen zur direkten Hemmung des Wachstums von Gefäßwandzellen (Endothelzellen). Vom Tumor werden Angiostatin und Endostatin nicht gebildet.

Die Gefäßneubildung wird als Angiogenese bezeichnet, ihre Hemmung als Angiogeneseinhibition oder Antiangiogenese. Die Entdeckung der beiden natürlichen Angiogeneseinhibitoren Angiostatin und Endostatin führte dazu, dass die Forschung sich verstärkt darauf konzentrierte, diese und ähnliche Substanzen künstlich herzustellen.

So konnte ein Antikörper entwickelt werden, der an den Wachstumsfaktor VEGF bindet und ihn damit unwirksam macht. Dieser Antikörper hat den komplizierten Namen Bevacizumab (Avastin®). Bevacizumab wird komplett künstlich hergestellt. Es ist mittlerweile in die Therapie, z. B. bei Dickdarm- und Brustkrebs, eingeführt worden.

Neue Studien zeigen, dass dieser Antikörper auch bei anderen Tumorarten hilfreich sein kann. Hier werden in Kürze immer mehr Untersuchungen vorliegen, die uns zeigen, wann welcher Patient mit welcher Diagnose am meisten vom Einsatz dieser Antikörper profitiert.

Die Studien an Patienten mit Bevacizumab haben gezeigt, dass trotz aller Hoffnungen, allein mit diesen zielgerichteten Substanzen Tumoren zum Absterben zu bringen, bei den meisten Patienten ein Stillstand der Erkrankung oder eine Rückbildung erreicht wird, nicht aber eine komplette lang anhaltende Heilung. Aus diesem Grunde wird Bevacizumab meistens in Kombination mit einer Chemotherapie oder weiteren modernen Medikamenten eingesetzt.

Antikörper, insbesondere Bevacizumab, sind jedoch trotz ihrer relativ zielgerichteten Wirkung nicht nebenwirkungsfrei. Zu den Nebenwirkungen von Bevacizumab gehören Schwäche, Bauchschmerzen, tiefe Beinvenenthrombosen, Blutdruckanstiege mit Bluthochdruck, Durchfall oder Obstipation und Blutbildveränderungen.

Selten kommt es zu Blutungen im Magen-Darm-Bereich (oder z. B. in der Lunge) oder gar zur Ausbildung von Löchern in der Wand des Magen-Darm-Kanals, die operativ behandelt werden müssen.

Durch die Hemmung der Gefäßneubildung ist die Wundheilung bei Patienten unter Bevacizumab erschwert. Bei einer geplanten Operation sollte Bevacizumab einige Zeit vorher abgesetzt und auch erst nach der Wundheilung wieder begonnen werden.

Eine andere Möglichkeit, die Gefäßneubildung durch Wachstumsfaktoren zu unterdrücken, ist nicht die Hemmung des Wachstumsfaktors selber, sondern die Unterdrückung seiner Wirkung an den Rezeptoren auf der Gefäßoberflächenzelle. Hier wurden mittlerweile Substanzen entwickelt, die zu den modernen sog. „kleinen Molekülen“ (small molecules) zählen. Sie unterdrücken in der Regel die Signalgebung, die vom Rezeptor zu den Stoffwechselwegen in der Zelle geht.

Neben der Blockade der Wachstumsfaktoren durch Antikörper und der Hemmung der Signalwege in der Zelle ist auch eine Blockade der Rezeptoren selbst (z. B. durch Antikörper) möglich. Für einen anderen Bereich ist dies bereits in der Medizin möglich. Der Rezeptor für einen Wachstumsfaktor auf Tumorzellen der weiblichen Brustdrüse wird durch Trastuzemab (Herceptin®) blockiert.

Vor einigen Jahren hat man entdeckt, dass die Substanz Thalidomid (Contergan®) gegen einige Tumoren wirksam ist, hierzu gehören insbesondere Non-Hodgkin-Lymphome wie das Plasmozytom. Thalidomid führte in den 60er Jahren zur Schädigung vieler Kinder im Mutterleib, vermutlich genau durch diesen Wirkmechanismus, der Hemmung von Gefäßneu-bildungen, so dass sich bei den Kindern die Arme oder Beine nicht richtig formen konnten.

Bei einigen Patienten stehen uns heute mit den bisher bekannten Chemotherapien und Antikörpertherapien keine ausreichenden Therapiemöglichkeiten zur Verfügung. Hier kommt Thalidomid zum Einsatz. Selbstverständlich muss dann bei Patientinnen sorgfältig darauf geachtet werden, dass keine Schwangerschaft eintritt. Ob Thalidomid auch bei soliden Tumoren in Geweben wirkt, wird derzeit erforscht. Es wurden mittlerweile auch dem Thalidomid ähnliche Medikamente entwickelt, die in Zukunft mehr zum Einsatz kommen werden.

Tumoren geben bestimmte Enzyme in ihre Umgebung ab, sog. Matrixmetalloproteinasen, die den Tumorzellen das Eindringen in das umgebende gesunde Gewebe erleichtern und gleichzeitig auch den Gefäßzellen bei der Aussprossung zu neuen Gefäßen das Eindringen in das Gewebe ermöglichen. In der Forschung wird deshalb intensiv an Metalloproteinasehemmern (- inhibitoren) gearbeitet.

Während üblicherweise die Chemotherapie in sog. Zyklen innerhalb weniger Tage in relativ hoher Dosis gegeben wird, gibt es für einige Medikamente in Tablettenform auch die Möglichkeit, sie in täglicher niedriger Dosierung einzusetzen. Diese sogenannte „metronomische“ Therapie führt nicht zum Absterben der Tumorzellen, trägt aber dazu bei, dass die Gefäßbildung in den Tumoren unterdrückt wird und stellt somit auch eine antiangiogenetische Therapie dar.

In der Naturheilkunde findet sich eine Reihe von Substanzen, die ebenfalls zumindest in Labor- und Tierexperimenten antiangiogenetisch wirken. Hierzu gehören zahlreiche sekundäre Pflanzenstoffe wie Apigenin, Curcumin, Ellagsäure, Isothiocyanate (z. B. in Kohlgemüsen vorhanden), Resveratrol (im roten Wein enthalten).

Quercetin ist ein sekundärer Pflanzenstoff, der wirksam gegen Tumorzellen ist, zum Teil aber auch das Tumorwachstum fördernde Wirkungen gezeigt hat. Aus Laborexperimenten geht hervor, dass Quercetin zu einem Anstieg des Gefäßwachstumsfaktors VEGF führt.

In der alternativen Onkologie werden Patienten Präparate aus Haifischknorpel oder Schlangengift angeboten. Haifischknorpel enthält Metalloproteinasehemmer. Bisher gelang es jedoch nicht, in Studien an Patienten eine Wirksamkeit von Haifischknorpelextrakt gegen Tumoren zu belegen.

Schlangengifte enthalten Antagonisten der körpereigenen Integrine. Dies sind Moleküle, die ebenfalls für die Gefäßbildung wichtig sind. Schlangengifte stellen grundsätzlich hoch giftige Substanzen dar. Momentan bemühen sich Forscher, aus den natürlichen Toxinen Substanzen zu entwickeln, die wir gezielt gegen Tumoren einsetzen können. Eine erste in Studien eingesetzte Substanz ist Cilengitid.

Schlangengift- oder Haifischknorpelpräparate sind nicht als empfehlenswert einzustufen, sie ersetzen keine onkologische Therapie. Bei wirksamen Dosierungen muss mit (erheblichen) Nebenwirkungen gerechnet werden.

 

 

Stand 26.08.08